促甲状腺激素(TSH)调控胆固醇代谢的机制及临床应用
成果完成人
项目完成单位
山东省立医院
成果简介
该项目属临床医学内科学内分泌及代谢病学领域的研究。血脂紊乱是动脉粥样硬化性疾病的重要危险因素，已成为全球严重的公共健康问题。甲状腺疾病常伴有血脂紊乱，传统观点认为这是甲状腺激素(TH)作用的结果，但亚临床甲减时(TSH升高，TH正常)胆固醇升高，无法单纯用TH的作用解释。由于受传统观点束缚，长期以来并无针对TSH调控甲状腺外靶器官，尤其是TSH对胆固醇代谢影响的研究。该课题组突破传统观点束缚，首次提出“TSH直接调控肝脏胆固醇代谢”的新观点，并开展流行病学调查，前瞻性验证，为临床推广奠定了坚实基础。取得的创新成果如下：在国际上首先证明肝细胞表面存在功能性TSH受体，为深入研究TSH在肝脏的生物学效应奠定了基础，研究成果被收录入国际著名学者Shlomo Melmed主编的书籍《The Pitutary》(第三版)。首次揭示了TSH直接调控胆固醇代谢的分子机制，TSH通过上调HMG-CoA还原酶(HMGCR)的表达，下调CYP7A1的表达，促进胆固醇的合成，抑制肝脏胆固醇转化成胆汁酸，进而增加胆固醇水平。研究成果得到国际同行的认可，并于2009，2010年获得两届中华医学会默克甲状腺奖。为早期干预亚临床甲减、降低胆固醇、预防动脉粥样硬化提供了理论依据，为进一步研究垂体激素在靶器官外的生物学作用提供了新的思路。首次揭示了TSH促进肝脏脂质蓄积的作用。TSH增加甘油三酯合成，促进肝脏脂肪变，促进脂肪细胞分化。完善了TSH调节肝脏脂质代谢的分子机制，对筛选非酒精性脂肪肝的干预靶点至关重要。临床研究证实TSH与胆固醇直接相关，不依赖于甲状腺激素。即使在甲状腺功能正常人群，随TSH水平增高，高胆固醇血症的患病率也增加。为临床治疗和预防高胆固醇血症提供理论依据。病例对照研究发现：亚临床甲减能够增强或者加重年龄对血脂的效应；下调致动脉粥样硬化microRNA表达，对制订动脉粥样硬化性疾病的早期防治策略及指南具有重要意义。TSH增加冠心病患者的胆固醇水平；在新诊断无症状冠心病患者中，TSH水平与致动脉粥样硬化血脂谱明显正相关。在冠心病急性事件的预防中具有重要的临床应用价值。前瞻性随机对照研究初步结果显示：干预亚临床甲减，可防治血脂紊乱。共发表论文40篇，其中SCI收录32篇，引用222次，培养研究生54名，博士后7名，成功申请国家自然科学基金4项，重点项目1项，共参加国内、国际会议94人次(大会报告或专题讲座)。举办国家、省部级继教I类项目16次。该项目突出特点是系统性与原创性，首次提出TSH调控肝脏脂代谢的新观点，并进行转化医学研究，完善了甲状腺疾病脂代谢理论，为探究甲状腺疾病脂代谢异常的发生机制提供新的观点；在医学实践上为甲状腺功能异常伴有的脂代谢紊乱提供新的治疗思路和策略。研究成果在上海瑞金医院、兰州大学第一医院等10余所大型三甲医院推广应用，通过检测甲功及控制血TSH水平，纠正血脂紊乱，防治动脉粥样硬化，对降低冠心病的患病率和病死率具有重要意义，能节约卫生资源，降低医药支出，促进经济发展。具有较高的推广价值和显著的社会效益。
基本信息
-
所属机构:内分泌
归属医师:赵家军
年份:2015
公布年份:2015
附件：
收录:
