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FSH通过调控HMGCR对肝脏胆固醇合成的影响及分子机制
赵家军;马春燕;陈文斌;赵丽芳;阎慧丽;陈丹;郭艳静;王乾;李响
山东第一医科大学附属省立医院(山东省立医院) 2021-03-01
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FSH通过与卵巢FSHR结合,发挥其作用。证明肝细胞表面有FSH受体存在,是阐明FSH调 节肝脏胆固醇的基础。因此,以卵巢的FSHR为阳性对照,进行了如下实验:肝脏FSHR mRNA 序列 验证。设计FSHR细胞膜外、内引物,分别检测到来源于人和小鼠肝脏存在FSHR 产物,序列与卵巢的 FSHR序列相同。原位杂交验证,人和小鼠肝脏检测到FSHR表达。验证蛋白结构域位点。针对N-,C-端 ,选用不同抗体进行western blotting . 显示蛋白KD 与卵巢FSHR 的KD一致。蛋白定位,免疫 荧光实验证实FSHR 存在于肝细胞表面。体外实验获得相似结果,选用HepG2 和小鼠 NCTC 1469 细胞系(卵巢 CHO为阳性对照)进行体外实验, 获得与体内相似的结果。放射性竞争结合实验显 示FSH与FSHR 结合具有特异性。FSH主要通过与细胞表面FSHR结合完成细胞内信号传递过程,而FSHR 属于G蛋白偶联受体家族(GPCR)。通过对GPCR活化后的一些激酶进行筛查,发现FSH可以显著促进丝 氨酸/苏氨酸激酶(Akt)的磷酸化(p-Akt)。同时,肝细胞内加入Akt不同阻断剂后,FSH对SREBP-2 及HMGCR的上调作用都显著降低;发现当β-arrestin2敲减后FSH上调p-Akt和HMGCR作用显著减弱。
促甲状腺激素(TSH)调控胆固醇代谢的机制及临床应用
赵家军;宋勇峰;徐潮;管庆波;张海清;张炳昌;于泳;刘军;田兴松;于春晓;张栩;高聆
山东省立医院 2015
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该项目属临床医学内科学内分泌及代谢病学领域的研究。血脂紊乱是动脉粥样硬化性疾病的重要危险因素,已成为全球严重的公共健康问题。甲状腺疾病常伴有血脂紊乱,传统观点认为这是甲状腺激素(TH)作用的结果,但亚临床甲减时(TSH升高,TH正常)胆固醇升高,无法单纯用TH的作用解释。由于受传统观点束缚,长期以来并无针对TSH调控甲状腺外靶器官,尤其是TSH对胆固醇代谢影响的研究。该课题组突破传统观点束缚,首次提出“TSH直接调控肝脏胆固醇代谢”的新观点,并开展流行病学调查,前瞻性验证,为临床推广奠定了坚实基础。取得的创新成果如下:在国际上首先证明肝细胞表面存在功能性TSH受体,为深入研究TSH在肝脏的生物学效应奠定了基础,研究成果被收录入国际著名学者Shlomo Melmed主编的书籍《The Pitutary》(第三版)。首次揭示了TSH直接调控胆固醇代谢的分子机制,TSH通过上调HMG-CoA还原酶(HMGCR)的表达,下调CYP7A1的表达,促进胆固醇的合成,抑制肝脏胆固醇转化成胆汁酸,进而增加胆固醇水平。研究成果得到国际同行的认可,并于2009,2010年获得两届中华医学会默克甲状腺奖。为早期干预亚临床甲减、降低胆固醇、预防动脉粥样硬化提供了理论依据,为进一步研究垂体激素在靶器官外的生物学作用提供了新的思路。首次揭示了TSH促进肝脏脂质蓄积的作用。TSH增加甘油三酯合成,促进肝脏脂肪变,促进脂肪细胞分化。完善了TSH调节肝脏脂质代谢的分子机制,对筛选非酒精性脂肪肝的干预靶点至关重要。临床研究证实TSH与胆固醇直接相关,不依赖于甲状腺激素。即使在甲状腺功能正常人群,随TSH水平增高,高胆固醇血症的患病率也增加。为临床治疗和预防高胆固醇血症提供理论依据。病例对照研究发现:亚临床甲减能够增强或者加重年龄对血脂的效应;下调致动脉粥样硬化microRNA表达,对制订动脉粥样硬化性疾病的早期防治策略及指南具有重要意义。TSH增加冠心病患者的胆固醇水平;在新诊断无症状冠心病患者中,TSH水平与致动脉粥样硬化血脂谱明显正相关。在冠心病急性事件的预防中具有重要的临床应用价值。前瞻性随机对照研究初步结果显示:干预亚临床甲减,可防治血脂紊乱。共发表论文40篇,其中SCI收录32篇,引用222次,培养研究生54名,博士后7名,成功申请国家自然科学基金4项,重点项目1项,共参加国内、国际会议94人次(大会报告或专题讲座)。举办国家、省部级继教I类项目16次。该项目突出特点是系统性与原创性,首次提出TSH调控肝脏脂代谢的新观点,并进行转化医学研究,完善了甲状腺疾病脂代谢理论,为探究甲状腺疾病脂代谢异常的发生机制提供新的观点;在医学实践上为甲状腺功能异常伴有的脂代谢紊乱提供新的治疗思路和策略。研究成果在上海瑞金医院、兰州大学第一医院等10余所大型三甲医院推广应用,通过检测甲功及控制血TSH水平,纠正血脂紊乱,防治动脉粥样硬化,对降低冠心病的患病率和病死率具有重要意义,能节约卫生资源,降低医药支出,促进经济发展。具有较高的推广价值和显著的社会效益。
促甲状腺激素(TSH)调控脂质代谢的机制及临床应用
赵家军;单忠艳;高聆;徐潮;宋勇峰;张海清;张炳昌;于泳;刘军;田兴松;管庆波;王哲
山东省立医院 2016
无关键词信息
该项目属临床医学内科学内分泌系统疾病领域。甲状腺功能减退症(甲减)常伴有血脂异常,是动脉粥样硬化、心血管疾病的独立危险因素。近年来甲减患病率持续增长,已呈流行趋势,成为重大公共健康问题。传统观点认为甲减伴有血脂异常是甲状腺激素降低的结果,但亚甲减时甲状腺激素水平正常,促甲状腺激素(TSH)升高,亚甲减合并血脂异常的分子机制尚未阐明。轻度亚甲减(TSH<10mIU/L)约占甲减的70%,患病率已达5-11%。轻度亚甲减是否需要治疗,现阶段国内外指南未给出明确建议。该项目围绕上述制约学科发展的瓶颈问题,进行了十余年系统研究并取得如下成果:揭示了TSH调控肝脏脂质代谢的分子机制,提出干预轻度亚甲减可纠正高胆固醇血症,更新了甲状腺疾病治疗指南。证实肝细胞存在功能性TSH受体(TSHR),为研究TSH在肝脏的生物学效应奠定了基础。TSH上调肝脏HMGCR活性,促进胆固醇合成;下调肝脏CYP7A1活性,抑制胆固醇转化成胆汁酸。TSH促进甘油三酯合成,增加肝脏甘油三酯含量,诱发肝脂肪变。上述研究完善了甲状腺疾病脂代谢理论,为防治血脂异常提供科学依据。临床研究揭示了亚甲减在血脂异常发生发展中的重要作用。开展大规模随机对照试验,明确了干预轻度亚甲减,可以纠正血脂异常。该研究为轻度亚甲减的治疗提供了直接的临床证据,明确了其治疗方案,可阻止或延缓心血管疾病的发生发展。论证了TSH诱发动脉粥样硬化的分子机制,明确干预亚甲减可有效防治动脉粥样硬化:证实心肌细胞、巨噬细胞及脂肪细胞存在功能性TSHR。临床研究揭示亚甲减与动脉粥样硬化密切相关。证实亚甲减与代谢紊乱密切相关。明确干预亚甲减,有效防治动脉粥样硬化。TSH促进巨噬细胞炎症反应,诱发动脉粥样硬化。早期干预亚甲减,可降低炎症反应和动脉粥样硬化发生。该研究揭示了亚甲减患者动脉粥样硬化高发的机制,为动脉粥样硬化性疾病的早期防治提供了依据。该项目发表论文82篇,其中SCI收录48篇,影响因子174.313。代表性成果发表在HEPATOLOGY(IF=11.055), J HEPATOL(IF=11.336, 2篇)、J Clin Endocrinol Metab(IF=6.209,3篇)等权威期刊,被国际权威专著《The Pitutary》、《Lipid Management》收录。研究成果获得2015年山东省科技进步一等奖,被《中国甲状腺疾病诊治指南》采纳,在中国22所三甲医院应用,取得了明显的临床疗效和社会效益。项目组成员应邀参加国内国际学术会议做大会或专题报告97人次。培养研究生54名,累积培训医疗人员近2万人次,建立了2万余人的样本库。获批“山东省内分泌与脂代谢重点实验室”、“山东省内分泌代谢病临床医学中心”,建立了公共技术平台,实现资源共享。该项目揭示了亚甲减血脂异常的全新机制,明确了轻度亚甲减患者的治疗策略,更新了甲状腺疾病治疗指南。
促甲状腺激素对胆固醇转运的影响及作用机制
周新丽;赵家军;石鸿;张甜甜;管庆波;张海清;宋勇峰;于春晓;高聆
山东省立医院 2016-02-01
无关键词信息
本研究根据合同设计的研究内容开展了与本课题相关的实验研究,包括体内动物实验及体外细胞实验,得出结论小鼠或许存在CETP的表达且新生小鼠表达量高于成年小鼠。另外,TSH对肝脏CETP的表达及血清CETP的活性存在影响,取得的标志性成果简介如下: 1.首先为验证小鼠是否表达CETP方面开展的实验中我们发现,通过用人肝组织作为阳性对照的实验结果显示,成年小鼠CETP表达量虽不及人肝组织表达量丰富,但western-blot及免疫组化结果均显示小鼠存在CETP的表达。另外,我们发现,小鼠胚胎肝细胞系(BNL)CETP表达量较成年小鼠肝脏CETP表达量高出 2.2倍,于是我们选取了新生小鼠肝脏组织与成年小鼠肝脏组织作对比发现新生小鼠CETP表达量较成年12周小鼠CETP表达量高出 1.7倍。由此我们得出结论,小鼠或许表达CETP且新生小鼠表达量高于成年小鼠。 2.通过他巴唑喂养的方法建立亚临床甲状腺功能减退小鼠模型。检测亚甲减组及正常对照组血脂谱,发现亚甲减组较正常对照组血浆总胆固醇(TC)明显升高,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)明显升高,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)也明显增加。检测肝脏内总胆固醇、游离胆固醇及胆固醇酯结果显示亚甲减组肝内总肝固醇含量及胆固醇酯含量较正常对照组明显升高。用western-blot的方法检测两组肝脏CETP表达的差异发现亚甲减组CETP蛋白表达较正常对照组CETP蛋白表达量略低。提示TSH与肝脏CETP的蛋白表达量可能为负相关。 3.建立TSHR-/-小鼠模型,验证TSHR介导TSH调控CETP及胆固醇转运。该模型为阐明TSHR介导的TSH效应提供了具有独特优势的活体环境。检测TSHR-/-小鼠组及野生型小鼠组血脂谱,发现野生型小鼠较TSHR-/-小鼠血浆总胆固醇(TC)明显升高,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)明显升高。检测肝脏内总胆固醇、游离胆固醇及胆固醇酯结果显示野生型小鼠较TSHR-/-小鼠肝内总肝固醇含量及胆固醇酯含量较正常对照组明显升高。用western-blot的方法检测两组肝脏CETP表达的差异发现野生型小鼠CETP蛋白表达较TSHR-/-小鼠CETP蛋白表达量略低。提示TSH与肝脏CETP的蛋白表达量可能为负相关。 4.体外实验部分,我们应用HepG2细胞培养来验证TSH对CETP表达的量效和时效关系。分别应用0、0.5、1、2、4μM浓度的TSH处理HepG2细胞24小时,发现随着TSH浓度增加,RT-PCR检测CETP的mRNA表达量有降低的趋势,western-blot检测CETP的蛋白表达量也有降低的趋势。另外用2μM的TSH分别处理HepG2细胞12h、24h、48h,发现在24h时RT-PCR检测CETP的mRNA表达量降低最明显,western-blot检测CETP的蛋白表达量也在24H时降低最明显。 5.另外与本课题相关的TSH对甘油三酯的调节及其机制的实验也得出结论证明通过研究TSHR介导的TSH作用,上调肝细胞SREBP-1c表达,增加肝细胞内总甘油三酯含量,促进肝脏脂肪变及NAFLD的发生,从而揭示TSH在甘油三酯合成中的可能作用,揭示亚临床甲减致NAFLD的分子机制。
胆固醇超载致甲状腺功能异常的机制研究
邵珊珊;高聆;赵家军;宋勇峰;赵萌
山东省立医院 2019-05-19
无关键词信息
甲状腺功能减退是由于甲状腺激素合成及分泌减少,或其生理效应不足所致机体代谢降低的一种疾病。按照疾病的严重程度,甲状腺功能减退可分为亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism,简称亚甲减)和临床甲状腺功能减退(overt hypothyroidism,简称临床甲减)。近年来,世界范围内甲状腺功能减退的患病率显著上升,揭示甲减的病因,对疾病做到早期预防就显得尤为重要。 胆固醇是哺乳动物组织细胞中不可缺少的重要物质,它不仅参与 细胞膜的形成,而且是机体合成维生素 D、甾体激素及胆汁酸的原料。同时,胆固醇在物质的跨膜转运、信号转导、神经递质传递等方面发挥重要作用。胆固醇超载与疾病的关系近年来已引起国内外广泛关注。大量研究表明胆固醇在糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化性疾病及阿尔茨海默症等疾病发病中发挥作用。 高胆固醇血症与甲状腺功能异常常伴发。课题组前期研究也发现给予大鼠高胆固醇饮食长期喂养,随着血清胆固醇水平逐渐升高,血清促甲状腺激素逐渐升高,而甲状腺激素的水平逐渐降低。以上研究结果提示我们,胆固醇超载可能作为致病因素参与了甲状腺疾病的发病过程,导致甲状腺功能紊乱。 甲状腺是人体重要的内分泌器官,主要功能是合成甲状腺激素,在中枢神经系统、长骨、心血管系统的生长发育及维持机体的新陈代谢方面发挥着重要作用。钠碘转运体(NIS)、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺过氧化物酶(TPO)等分子在甲状腺激素的生物合成中发挥重要作用。 NIS是一种位于甲状腺滤泡上皮细胞基底外侧膜的跨膜糖蛋白,它在跨细胞膜钠离子浓度梯度的驱动下将碘转运入甲状腺滤泡上皮细胞,这是利用放射性碘诊断和治疗甲状腺病变的基础。课题组前期研究发现给予大鼠高胆固醇饮食长期喂养,其甲状腺NIS的表达显著降低。故我们提出猜想,NIS所介导的摄碘异常可能在胆固醇超载引起的甲状腺功能紊乱中发挥重要作用。 有研究表明,甲状腺功能减退是一种内质网贮积性疾病,其发生、发展与甲状腺细胞内质网功能异常密切相关。内质网应激诱导剂毒胡萝卜素或衣霉素可下调PCCl3甲状腺细胞甲状腺激素合成相关分子的表达。我们的前期研究观察到,高胆固醇饮食长期喂养大鼠甲状腺内质网腔肿胀扩张,并伴有Bip表达上调,标志着甲状腺细胞内质网应激的发生。 据此,我们提出本项目的假说:胆固醇通过诱发内质网应激引起甲状腺NIS表达下调,从而影响甲状腺激素的合成,在甲状腺功能紊乱中发挥重要作用。 本课题是前期临床实践中发现的问题,进一步进行机制研究的转化医学项目。该项目采用体内与体外实验相结合的方式,在理论水平阐明胆固醇超载和甲状腺功能紊乱的关系,识别其主要调控途径和关键分子,提出甲状腺功能异常的新的发病机制,为临床防治甲状腺疾病提供新的思路和策略,具有重要的理论价值和临床意义。 本项目成果有已授理国家发明专利3项,发表SCI论文1篇,另有1篇文章正在投稿中。
高甘油三酯对甲状腺功能减退症的影响及机制
赵家军;徐潮;宋勇峰;薄涛;陈文斌;景斐;轩诗孟;赵萌;刘璐;张晓寒
山东第一医科大学附属省立医院(山东省立医院) 2020-12-01
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脂毒性是多种内分泌代谢性疾病的共同致病因素。甲状腺功能减退(甲减)影响广 ,危害大,患病率持续升高,明确其病因是临床亟待解决问题。项目组发现高甘油三酯 饲料喂养动物甲状腺组织脂质饱和度增加,血清TSH升高,TT4、FT4显著下降,甲状腺摄 碘能力明显降低,甲状腺组织形态结构异常,机体能量代谢下降,甲状腺激素生物合成 关键分子甲状腺球蛋白、钠碘转运体和甲状腺过氧化物酶的表达及功能显著下调。进一 步的机制研究发现,脂毒性一方面激活甲状腺滤泡上皮细胞内质网应激经典通路(PERKeIF2α)并加快甲状腺球蛋白通过蛋白酶体途径的降解,另一方面诱导甲状腺亲环素D表 达上调、诱导线粒体应激发生。亲环素D基因敲除可显著改善脂毒性引起的的血清TT4水 平下降及甲状腺球蛋白表达减少。另外,线粒体蛋白琥珀酰化水平的下降也在高脂饮食 诱导的甲状腺功能减退中发挥作用。饮食干预可明显改善高脂喂养引起的甲状腺球蛋白 合成减少及甲状腺功能减低。本项目明确了甲状腺是脂毒性作用的靶器官,阐明了脂毒 性导致甲状腺功能减退的关键环节和干预靶点,为早期防治甲状腺功能减退提供新的策略。
基于互联网+技术的糖尿病足全程防控体系的建立与相关适宜技术的研发应用与推广
李秋;冯军;李雪峰;陈青;景斐;马世瞻;王俊巧;刘文驰;周新丽;徐进;韩莹;王淑萍;李世国;管庆波;赵家军;孙铭良;李萍;刘岩;丁泽健;周小明
山东省立医院 2019-10-01
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本研究重点在于建立基于互联网+技术的糖尿病足整体化全程防治平台模式,及在现有技术基础上,相应适宜技术的开发、完善和推广。打造一个覆盖三级医疗体系的网络平台,平台包括数据库、云平台、家庭用终端设备、手机 APP(医生端和患者端)。利用上述平台实现糖尿病足慢性创面的社区/家庭化远程管理,包括社区医生的培训,远程医疗模式的应用与推广,预防防护用产品、基层及家用创面治疗仪器和辅料等相应的开发和应用推广。并实现双向转诊机制的研究设定与规范建立。建立糖尿病足全程防治基地,加强糖尿病足全程防治机构和队伍建设,完善双向转诊程序,重点畅通慢性期、恢复期患者向下转诊渠道,形成基层首诊、双向转诊、上下联动、急慢分治合理就医秩序,健全治疗-康复-长期护理服务链。建立一套基于智能手机APP 系统的远程可视化随诊系统,从而建立基于互联网+技术的“糖尿病足病整体防控体系平台”,优化糖尿病足病整个诊治环节的标准化和规范化。基于该平台实现糖尿病足整体化全程防治平台模式的评价,通过“完全随机社区干预试验”基本原理,进行多中心随机对照研究。 目前基于本研究开发的手机APP软件,包括医生端和患者端,功能完善,操作简单,除能够查看关联患者的新情况及治疗记录,还能够为患者推送糖足技术及方案展示,并定期发布科普文章及视频演示,可进行团队会议、视频会议,可发起视频进行远程及床头协助。软件具有良好的易用性和可靠性,并保证信息的安全性和保密性。已于山东省内多地及外省部分医院及社区展开合作和推广应用,将医医、医患互联互动,做到防治结合、双向转诊,实现了社区/家庭化远程管理,形成了糖尿病足慢性创面的三级医疗体系。以山东省立医院内分泌科为中心,建立了糖尿病足的全程防治基地,加强了糖尿病足全程防治机构和队伍建设,进一步健全了治疗-康复-长期护理服务链。并扩展了对糖尿病足的预防宣教及技术指导,给于糖尿病足患者及时可控化的诊疗,能够显著降低糖尿病足的发生率、复发率、截肢率、死亡率。为开发探索远程医疗模式的应用与推广广开先路。基于本研究组织了多种形式的糖足培训班、线上公开课,向各级医院、社区医生教授糖尿病足相关知识及高危足筛查技术,推广糖尿病足诊疗技术,并通过手机 APP 平台向患者进行宣传教育,通过多位一体的联合治疗提高溃疡愈合的疗效,使患者充分受益。基于本研究建立了糖尿病足门诊筛查标准流程,于门诊进行足筛查及足关节功能评估,早期干预,减少和控制糖尿病足的发生发展,提高患者的远期生活质量。在研的干细胞移植治疗技术、羊膜治疗技术等将为缺血性难治性糖尿病足的治疗提供支持,进一步提高治愈率,减少致残致死。
家族性甲状腺疾病TSH受体基因突变的研究
赵家军,张海清,宋怀东,梁军,李友章,马春燕,管庆波,周新丽,高聆,田兴松,任萌,钟霞
山东省立医院 2016-01-01
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项目来源:国家自然科学基金30470815;山东省科技发展计划(编号2003年33) 该项目属临床医学内科学内分泌系统疾病领域。 主要内容包括: 1、通过定位克隆策略筛查GD易感基因,并通过体内和体外实验进行相关基因功能研究。 2、通过候选基因策略,对争议颇大的热点候选基因--TSHR基因的SNP变化与Graves病、桥本甲状腺炎和结节性甲状腺肿三种甲状腺疾病的相关性进行研究,探讨TSH受体与这三种甲状腺疾病有无相关性。 3、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)在调节NK和T细胞的免疫方面有重要作用,研究KIR基因多样性与自身免疫性甲状腺病之间的关系。 经国内、外中英文检索查新,与同类研究及技术比较,虽有对中国汉族Graves病全基因扫描基因定位的研究,但未对GD相关基因的功能进行探讨;没有明确提出UGRP-1基因是GD的易感基因之一;另外,国内外均未见述及探讨KIR基因多态性与自身免疫性甲状腺疾病相关性的文献报道。 成果的主要创新点: 1、已将中国GD致病易感基因定位在一个狭窄的染色体区段,估计约500Kb左右;发现与GD发生连锁最密切的SNP单倍型,并定位克隆GD的致病易感基因。 2、通过对GD相关基因的功能进行了研究,结果提示UGRP-1基因有可能是GD的易感基因。 3、通过候选基因策略,研究结果提示汉族人TSHR基因与这几种甲状腺疾病无显著相关性;该基因的多态位点在不同的人种间存在明显差异; 4、活化性KIR基因KIR2DS4基因频率在Graves 病患者中低于正常人群,可能是Graves病发病的保护基因;抑制性KIR基因KIR2DL5基因频率在桥本甲状腺炎患者低于正常人群,可能是桥本甲状腺炎发病保护基因。 本研究成果: 1、已发表相关文章18篇,其中被SCI 收录的7篇,总影响因子21.755。 2、在美国甲状腺病年会等国际会议分别交流 5次。获得 2006 年美国甲状腺学会的Travel Grant 。 3、培养博士6名,硕士10名 4、成果在7家单位推广应用。
糖尿病足患者规范化研究
卞丽香;孙秋英;宋开兰;陶迎;赵家军;管庆波;李桂芝;王俊巧;李秋;廖琳
山东省立医院 2013-10-29
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《糖尿病足患者规范化管理研究》科研课题是2008年12月由山东省立医院承担的山东省自然科学基金资助项目。该项目采用前瞻性、随机对照研究,选取2008.12~2011.12山东省某三甲医院内分泌科就诊、符合WHO诊断标准的200例糖尿病足患者,随机分为实验组和对照组各100例。实验组实施多学科团队规范化管理,对照组常规治疗。对两组患者从血糖代谢、自护能力、心理健康、生活质量及足部溃疡愈合情况进行对比研究。探讨糖尿病足患者规范化管理的有效性。 在以往的糖尿病足治疗方面,国内积极引进和开展了一些新技术、新方法,取得了突出成就,但仍存在治疗费用昂贵、截肢率偏高等问题。本次临床研究与国内同类技术相比,具有如下特点: (1)多学科团队管理,评价治疗标准统一; (2)规范了健康教育的形式及内容; (3)建立了病人健康管理档案; (4)可操作性强,易于推广应用。同时,该项目不仅在研究技术上有诸多优越性,其研究成果也具有一定的创造性和先进性。首先,在该项目研究过程中所建立的糖尿病足规范化管理方案,社区家庭护理的有效实施方法以及山东省内糖尿病足管理数据库,均属国内首次。其次,以该项研究成果为基础,将建立一套符合山东省省情的完善的糖尿病足患者预防、治疗和社区家庭护理的规范化管理方案,并最终在国内推广。 研究表明,规范化和标准化管理对于防治糖尿病足和减少糖尿病截肢率具有非常重要的意义。一方面,根据糖尿病足患者危险程度分层管理,组织一支包括糖尿病专科医生、护士、骨科、血管才可以方便糖尿病足病人节省医疗经费和提高专科中心工作效率,有利于发挥大医院的技术优势。另一方面,通过建立糖尿病足防治网络,可以使整个区域内的足病工作人员有统一的诊治原则和数据标准,有利于工作的规范化和标准化,提高医疗水平和建立数据库。 本研究为糖尿病足规范化管理的初勘探索阶段,其研究结果较为粗浅,鉴于目前糖尿病足的发病和治疗状况,我们将在长期的临床实践中制定规范合理的糖尿病足干预研究和管理方案,有目的、有计划地将预防、治疗和自我护理等现有的措施综合起来作为一个规范化方案来干预糖尿病足,以最大限度地降低截肢率,提高患者的生活质量。
亚临床甲状腺功能减退的危害及干预
赵家军;滕卫平;单忠艳;高聆;宋勇峰;赵萌;徐潮;邵珊珊;管庆波;李晨嫣
山东省立医院 2018
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"该项目属临床医学内科学内分泌系统疾病领域。
近年来甲状腺功能减退症(甲减)患病率持续增长,已高达17.8%。亚临床甲状腺功能减退(亚甲减)指血清促甲状腺激素(TSH)升高而甲状腺激素正常的病理状态,占甲减的90%,是血脂异常、心血管疾病及妊娠期胎儿脑发育异常的独立危险因素。由于其危害机制尚未阐明,诊断和治疗标准尚不完善,造成漏诊漏治。该项目开展了十余年临床和基础研究,明确了亚甲减引起靶器官损害的关键机制,制定了亚甲减的早期干预方案,建立了中国妊娠期亚甲减的诊断和筛查标准。成果被纳入国内外指南并在全国推广应用,显著提升了中国亚甲减的诊疗水平和国民健康素质。
创新性提出TSH直接调控脂质代谢的理论,明确了亚甲减引起靶器官损害的关键机制,为精准诊疗提供了依据。
证明了TSH升高是血脂异常、动脉粥样硬化及后代智力发育减低的独立危险因素。TSH水平与血清胆固醇、血脂异常患病率(增高9.5%)和动脉粥样硬化相关指标正相关;妊娠期亚甲减显著增加自发性流产风险(3.4倍)、降低后代智力和运动发育水平。首次发现TSH在肝脏通过其特异性受体(TSHR)直接调控胆固醇和甘油三酯代谢,TSH通过巨噬细胞和血管内皮细胞TSHR引起炎症反应和血管内皮功能障碍,妊娠早期亚甲减引起胎儿脑发育相关基因表达异常和神经元迁移异常。上述研究揭示了亚甲减引起靶器官损害的关键机制,明确了TSH升高是引起靶器官损害的根本原因。
制定了亚甲减早期干预对策,建立了中国妊娠期亚甲减诊断和筛查标准,减少了漏诊漏治
根据TSH水平制定了亚甲减分层干预方案,证实早期干预轻度亚甲减可有效防治靶器官损害,包括显著改善高脂血症(TC降低15.9mg/dl)、非酒精性脂肪肝(患病率下降8.9%)和动脉粥样硬化;妊娠早期干预亚甲减显著降低流产风险、改善后代智力和运动发育。确立了中国妊娠特异性TSH参考范围并据此制定妊娠期亚甲减诊断标准,显著降低了误诊率(27.8% vs. 4.0%)。在全国推动了妊娠早期TSH筛查,使妊娠期亚甲减漏诊率降低了80%。
成果被纳入中国2017版《成人甲状腺功能减退症诊治指南》、2014版欧洲甲状腺学会《妊娠期妇女和儿童亚临床甲减处理指南》、2017版美国甲状腺学会《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》等多部指南;被国际权威专著《The Pituitary》、《Lipid Management》引用。发表论文246篇,其中SCI收录142篇,影响因子516,他引2284次。成果“促甲状腺激素(TSH)调控胆固醇代谢的机制及临床应用”获2015年山东省科技进步一等奖,“妊娠期甲状腺疾病的临床流行病学调查及机制探讨”获2015年教育部科技进步二等奖。成果在全国25家三甲医院应用,取得显著社会效益。2013年TSH被国家卫计委列入《国家免费孕前优生健康检查》项目,为提高中国人口素质做出了重要贡献。"
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